(hpv什么症状怎么感染的病)干货 – HPV疫苗该不该打?先了解什么是HPV

作为女性中仅次于乳腺癌的第二大恶性肿瘤,宫颈癌的全球新发病例近57万,死亡病例约31万,而我国的新发病例和死亡病例均约占全球五分之一。今年第4届“国际HPV知晓日”有全国政协委员提出:“提高适龄女性对宫颈癌预防的关注度并积极采取预防措施”、“有条件的医院可设立预防接种门诊”等。目前我国宫颈癌发生情况依然严峻,早发现、早治疗可以有效预防和根治宫颈癌,同时WHO关于宫颈癌的最新指南中指出,推荐HPV-DNA检测作为宫颈癌筛查的首选筛查方法。

HPV与宫颈癌

乳头瘤病毒Human papillomaviruses (HPV),是一种来自乳头瘤病毒家族的DNA病毒,主要感染人类表皮和粘膜鳞状上皮。德国著名科学家、医学家——哈拉尔德·楚尔·豪森,用了十多年时间终于发现某些类型的乳头状瘤病毒(HPV)就是宫颈癌的病原体,豪森教授的这一发现使人们了解了HPV感染的自然过程,使人类首次了解HPV诱导癌变的病毒机制并为开发预防性抗人乳头瘤病毒疫苗奠定基础。

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2018年,WHO呼吁所有国家采取行动消除宫颈癌;2020年,全球超过50万女性患上宫颈癌,其中约34.2万名女性因宫颈癌死亡,再次提出《加速消除作为公共卫生问题的宫颈癌全球战略》,推荐采取综合方法预防控制宫颈癌,这标志着全世界194个国家首次承诺消除一种癌症。为实现WHO这一目标,筛查是非常重要的环节,而HPV检测则为宫颈癌筛查的重要组成方案。

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2021年3月4日是第4届“国际HPV知晓日”,今年的主题是“HPV:一种所有人都能战胜的病毒”。2021年7月6日,WHO发布了最新的宫颈癌前病变筛查及治疗指南 ,以优化诊断工具与筛查选择,做到早筛查早预防以挽救更多生命。此次指南更新共包括23项推荐和7项筛查管理规范(good practice)声明,其中12条建议和4项管理规范适用于所有一般女性。此次更新中尤为值得关注的是,WHO推荐筛查方法有重要转变,WHO推荐筛查方法有重要转变—推荐HPV-DNA检测作为宫颈癌筛查的首选筛查方法[1]。

最新指南中WHO推荐HPV DNA检测作为首选筛查方法,而不是目前广泛使用的醋酸染色目视观察或细胞学检查(巴氏涂片技术)。指南强调,可通过HPV DNA检测筛选出主要诱导宫颈癌变的高危型HPV,且其结果的客观性、特异性和敏感性相较于传统筛查方式更好。

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值得一提的是,HPV DNA检测中获取宫颈样本的过程与传统细胞学筛查相似,且HPV DNA检测方法更简单,同时可以根据感染的型别进行及时多对应的治疗,做到早筛查、早诊断、早治疗,挽救更多生命。此外,HPV DNA检测更具成本效益。对于采用VIA检查的地区,WHO建议采取快速转变,以HPV DNA检测取代VIA检查作为宫颈癌主要筛查方式

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HPV生物学描述

HPV(human papillomavirus, HPV),人乳头状瘤病毒,是乳头瘤病毒科的成员。成熟的病毒颗粒直径55 nm,无包膜。72个壳粒组成20面体立体对称的蛋白质衣壳。衣壳蛋白至少包括2种蛋白质,主要衣壳蛋白L1和次要衣壳蛋白L2。HPV基因组为双链环状DNA,约7900 bp。根据功能可以把HPV基因组分为3个区:

(1)非编码区(NCR)

包括启动子、增强子、沉默子序列,在病毒DNA复制及开放阅读框(open reading frame,ORF)转录调控方面起重要作用。

(2)早期基因区

包括E1(病毒复制因子)、E2(DNA复制与RNA转录控制因子)、E4(与病毒成熟胞质蛋白质有关)、E5(调节生长控制机制)、E6(分解p53)、E7(结合pRB)共6个基因(E3、E8并非所有亚型基因组都有),其中包括了病毒复制过程中需要的一些蛋白和致癌基因。

(3)晚期基因区

包括L1、L2基因,编码组成病毒衣壳的结构蛋白。

HPV的致病性

HPV的增殖周期和癌基因:HPV的复制过程依赖于角质细胞的分化过程。由于无法在体外实现上皮细胞的分化,所以现在还不能成功体外培养HPV。通过在裸鼠或SCID鼠上移植感染HPV的人皮肤或采用某些携带HPV的细胞系如W12E、CIN612-9E等研究HPV。

研究表明,HPV通过微小的创口感染鳞状上皮的基底层细胞。基底层细胞表面的受体与病毒结合,使病毒黏附于细胞表面。病毒体(virion)进入细胞所需的条件还不清楚。病毒一旦进入细胞,HPV DNA就在基底层细胞向表层上皮分化的过程中复制。在基底层细胞中,病毒的复制处于非产生病毒颗粒阶段,病毒以附加体(episome)形式维持低拷贝数量的DNA。在分化的基底层上层细胞中,病毒转换了复制模式,开始合成高拷贝数量的DNA,合成衣壳蛋白并组装释放病毒颗粒。

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E6、E7基因产物可以与p53和pRB相互作用。高危型HPV病毒E6基因产物与p53结合并加速p53的降解,从而使p53的正常功能(使细胞静息于G1期、促进凋亡、DNA修复)消失。而低危型HPV的E6蛋白不能与p53结合,也不能影响p53的稳定性。高危型HPV病毒的E7基因产物可以与pRB结合,从而打断pRB与E2F-1的结合,产物与pRB的亲和力低。

宫颈癌是唯一病因明确的肿瘤——持续高危型HPV感染,从HPV感染到宫颈癌,一般需要10-20年。HPV感染可以表现为长期的隐性感染。而且大多数妇女会在感染HPV 9-16个月后通过自身免疫把病毒清除掉(男性数周)。持续感染HPV高危型病毒是引致并维持高度病变的必要条件,连续两次(间隔9-12个月)检测HPV为阳性,视为持续性感染,30岁以上者在第一次检测阳性时,可看做是持续性感染,给予高度重视。

HPV的分型

人乳头瘤病毒主要通过性接触传播,大多数人都会在性活动开始后不久感染人乳头瘤病毒,HPV病毒目前已知近200种类型,其中至少有14种可引起癌症(又称高风险类型)。

根据E6、E7和L1基因序列对HPV分型(基因型,genotype) 。序列与已知HPV基因型同源性超过90%,认为是同一个型。在基因型下面可以进一步分型别(subtype),如果与原型(prototype)有超过98%的同源性,认为是同一型别。如果与原型相似性在90%-98%之间,认为是一种新的变异株或相关型别。

根据致宫颈癌和癌前病变的相关性,可以把HPV分为高危型(high-risk)和低危型(low-risk)。低危型HPV包括HPV6、11、42、43、44、CP8304。高危型HPV包括HPV16、18、31、33、34、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68、70。高危型HPV中的某些HPV基因型在宫颈癌中很少出现,但在鳞状上皮内病变(squamous intraepithelial lesions,SILs)中较为常见。低危型HPV也可偶然见于宫颈癌。

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HPV检测方法

按照检测技术进行分类,HPV检测包括非分子水平检测方法和基因水平检测方法。非分子水平检测方法主要有细胞学(传统巴氏细胞学涂片、薄层液基细胞学检查(TCT)等)、肉眼法(醋酸白试验和碘黄实验)、阴道镜检测等;而基因水平检测不但可以对HPV病毒进行分型检测,而且还可以起到预防和警示作用,这样有利于HPV感染的早发现、早诊断、早处理。

A)杂交捕获2代技术(HC-Ⅱ,HPV检测的金标准)

HC-II本质上是基因杂交信号放大技术,采用分子杂交和化学发光信号放大的原理,无需基因扩增,属于线性级数放大。杂交捕获技术的三大优势有:

?独特的探针技术:全长8000 RNA 探针,避免因区域片段(如 L1 区)丢失造成的假阴性;

?无需DNA提取,无需核酸扩增,有效避免因环境因素造成的假阳性;

?统一的临床判定标准≥1.0 pg/ml,避免因方法学灵敏度过高产生的假阳性,结果重复性好,准确可靠。

其原理见下图:

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B)PCR+导流膜技术原理

先提取基因组DNA,进行PCR扩增,然后利用“导流杂交技术”通过仪器检测HPV DNA,该技术拥有高灵敏度(基于PCR)、高特异性(核酸分子杂交)、高通量(反向点杂交)、能实现对HPV进行分型等特点。

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C)实时荧光定量PCR技术

实时荧光定量PCR技术在常规PCR基础上加入荧光标记探针,从PCR扩增到得出结果是在完全封闭的系统中运行,无需PCR后处理,从而避免了扩增产物污染和交叉污染的可能性。该技术在DNA扩增时结合了特异探针的杂交,进一步提高了实验的敏感性和特异性。它可以实时利用荧光监测DNA扩增过程,使结果准确可靠,非常适合用于临床的大面积筛查。

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D)酶切信号放大法

Cervista HR HPV DNA检测采用的是Invader专利技术,由Cleavase酶特异性识别并切割目标DNA分子结构,通过识别目标DNA与信号放大两个步骤,直接检测特定核苷酸序列,无需进行基因扩增,可检测14种HR- HPV。

E)逆转录扩增法(Aptima-mRNA)

Aptima HPV是基于转录介导扩增和探针杂交的新一代HPV检测技术,能直接检测14种高危亚型的E6、E7 mRNA,但不能区分亚型,其敏感度与HC2及cobas HPV检测类似但特异性更好。该技术是于2011年获得美国FDA批准的第一个HPV mRNA检测技术,2012年正式开始投入使用。该技术有两种检测试剂盒,分别是Aptima HPV(AHPV)和Aptima HPV16/18/45 Genotype(AHPV GT),后者能对前者阳性结果进行分型检测。

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参考文献:

[1]WHO guideline for screening and treatment of cervical pre-cancer lesions for cervical cancer prevention, second edition.

[2]王临虹,赵更力.中国子宫颈癌综合防控指南[J].中国妇幼健康研究,2018,29(01):1-3.

[3]杨艳红,HPV检测方法进展,第四军医大学第二附属医院妇产科

[4]潘锋.推进三级预防策略,推动《加速消除宫颈癌全球战略》[J].中国当代医药,2021,28(07):1-3.

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